Encefalopatías epilépticas determinadas genéticamente / Genetically determined epileptic encephalopathies

Las encefalopatías epilépticas es un grupo de síndromes epilépticos caracterizados por el deterioro cognitivo más allá de lo esperado debido a la actividad epiléptica. Se caracterizan por presentar resistencia farmacológica grave, electroencefalogramas profundamente anormales, inicio en la niñez temprana, deterioro neurocognitivo, fenotipo variable y resonancia magnética de cerebro usualmente normal. Frecuentemente estos síndromes están genéticamente determinados. Su diagnóstico correcto y oportuno puede contribuir y guiar el consejo médico y terapia adecuada, influyendo así en el pronóstico a corto, mediano y largo plazo. En este artículo se revisan los hallazgos electroencefalográficos, genéticos y opciones terapéuticas más recomendadas, facilitando así la conducta clínica. Las encefalopatías epilépticas incluidas en este artículos abarcan los síndromes de Ohtahara, encefalopatia mioclónica temprana, epilepsia focal migratoria de la infancia, West, Dravet, estado mioclónico en encefalopatías no progresivas, Doose, Lennox-Gastaut, Landau-Kleffner y epilepsia con espiga-onda continuas durante el sueño de onda lenta.

Epileptic encephalopathies is a group of epileptic syndromes characterized by progressive cognitive impairment beyond the expected for the epilepsy activity. They are characterized by severe pharmaco-resistant epilepsy, severely abnormal electroencephalograms, early-age onset, neurocognitve impairment, variable phenotype and usually normal brain MRI. These syndromes are usually genetically determined. A correct and timely diagnosis could help and guide the medical counselling and the correct therapeutic approach improving the short, medium and long term outcomes. In this article we review the electroencephalographic and genetic findings along with the most recommended therapeutic options facilitating the clinical management. We include the following epileptic encephalopathy syndromes: Ohtahara, early myoclonic encephalopathy, epilepsy of infancy with migrating focal seizures, West, Dravet, non-progressive myoclonic status, Doose, Lennox-Gastaut, Landau-Kleffner and continuous spike-wave during sleep epilepsy.

Levetiracetam como terapia adjuvante em pacientes com epilepsia mioclônica juvenil resistentes à monoterapia / Levetiracetam as adjuvant therapy in patients with juvenile myoclonic epilepsy resistant to monotherapy

CONTEXTO: A epilepsia é uma doença cerebral crônica caracterizada pela recorrência de crises epilépticas não provocadas. Conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) vigente do Ministério da Saúde (MS), o tratamento disponível no Sistema Único de Saúde (SUS) inclui os agentes antiepilépticos fenobarbital, fenitoína, primidona, topiramato, lamotrigina, carbamazepina e valproato de sódio. As epilepsias idiopáticas generalizadas são classificadas como síndromes epilépticas. A EMJ é a mais comum dentre as síndromes da adolescência e uma das mais frequentemente diagnosticadas. A maioria dos pacientes com EMJ apresentam bom controle do quadro clínico com a utilização do valproato de sódio em monoterapia, mas na falha ou impossibilidade de seu uso, fármacos como a lamotrigina e o levetiracetam podem ser utilizados. TECNOLOGIA: levetiracetam (Keppra®). INDICAÇÃO: Terapia adjuvante, ou seja em associação com o valproato de sódio, em pacientes com epilepsia mioclônica juvenil (EMJ) resistentes à monoterapia. PERGUNTA: O uso do levetiracetam em regime de terapia adjuvante, é eficaz, seguro e custoefetivo em relação à continuação da monoterapia em pacientes com epilepsia mioclônica juvenil, resistentes a outros agentess antiepilépticos na perspectiva do SUS? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: A evidência da utilização do levetiracetam associado à tratamento prévio com um agente antiepiléptico para o tratamento da EMJ é baseada em um ensaio clínico duplo-cego que apresentou redução significante de 50% no número de dias por semana com crises convulsivas s (OR = 4,77; IC 95% 2,12 ­ 10,77; p<0,0001 e um maior número de pacientes, que receberam levetiracetam, apresentaram ausência total de crises durante o tratamento (16,7% dos pacientes, p = 0,03, vs 3,3 % do grupo que recebeu placebo). AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foi apresentado um modelo de custo-efetividade comparando a monoterapia com ácido valpróico ao tratamento adjuvante do levetiracetam (associado) ao ácido valpróico. Foi elaborado um modelo baseado primeiramente em uma árvore de decisão, seguido por um modelo de Markov. No caso-base a razão de custo-utilidade incremental (RCUI) foi de R$ 58.294 por ano de vida ajustada pela qualidade, que na análise de sensibilidade univariada variou entre R$ 22.119 e R$ 80.359. Avaliação de Impacto Orçamentário: Conforme as estimativas feitas pelo demandante o impacto orçamentário será de aproximadamente R$ 1,58 milhão no primeiro ano e de R$ 43,6 milhões nos primeiros 5 anos após a incorporação. Na análise de sensibilidade realizada o impacto orçamentário para os próximos 5 anos variou entre R$ 14,5 e R$ 87,3 milhões. EXPERIÊNCIA INTERNACIONAL: o levetiracetam é utilizado em terapia adjuvante para o tratamento de crises mioclônicas em agências como o National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) e Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), de acordo com condições estabelecidas Discussão: A evidência do tratamento com levetiracetam em pacientes resistentes à monoterapia padrão, associado ao medicamento já utilizado, ocasionou em redução significante de pelo menos 50% no número de dias por semana com crises convulsivas e um maior número de pacientes apresentaram ausência total de crises convulsivas durante seu período de seguimento. Porém trata-se de evidência indireta e de baixa qualidade. Os estudos para essa indicação da tecnologia são escassos e há baixa probabilidade de novos estudos serem realizados. A avaliação econômica foi custo-efetiva na adição do levetiracetam ao medicamento previamente utilizado em monoterapia, em pacientes resistentes, com um impacto orçamentário de até R$ 87,3 milhões em 5 anos, de acordo com a análise de sensibilidade. A secretaria executiva da CONITEC estimou o número de pacientes, que considera mais adequada para o cálculo, que foi 7,8% maior que a população considerada na análise do demandante, o que levaria a um impacto orçamentário ainda maior. RECOMENDAÇÃO DA CONITEC: A CONITEC em sua 54ª reunião no dia 06 de abril de 2017, recomendou preliminarmente a incorporação no SUS do levetiracetam como terapia adjuvante em pacientes com epilepsia mioclônica juvenil resistentes à monoterapia, condicionada à redução de preço e consonância com a atualização do PCDT de Epilepsia. Consulta pública: Foi realizada a Consulta Pública nº 22/2017, entre os dias 25/04/2017 e 16/05/2017 e recebeu 105 contribuições, sendo 88 sobre experiência ou opinião e 17 técnicocientíficas. Todas as contribuições foram avaliadas quantitativamente e qualitativamente. Seu conteúdo não trouxe novas evidências e informações que pudessem modificar a recomendação inicial da CONITEC. DELIBERAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na 56ª reunião ordinária do plenário do dia 07/06/2017 deliberaram, por unanimidade, por recomendar a incorporação do levetiracetam para pacientes com epilepsia mioclônica juvenil (EMJ) resistentes à monoterapia, associando-o ao medicamento já utilizado, condicionado à negociação de preço e conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 264/2017.(AU)

¿Crisis febriles complejas o síndrome de Dravet?: Descripción de 3 casos clínicos / Complex febrile Seizures or Dravet syndrome?: Description of 3 case reports

Introduction: Dravet syndrome (DS) is one of the most intractable forms of epilepsy that begins in infancy. This syndrome is characterized by beginning with complex febrile seizures (FS) in a healthy infant and progresses to refractory epilepsy with psychomotor regression. The detection of a SCN1A mutation encoding the sodium channel can confirm the diagnosis. Objective: To report 3 confirmed cases of genetically DS. Case reports: We describe 3 girls diagnosed with complex FS that started when they were between 2 and 7 months old. FS were frequent, hemi generalized and myoclonic associated with recurrent febrile status epilepticus (SE). Despite FS and SE recurrence, the psychomotor development, electrophysiological studies and magnetic resonance imaging (MRI) of the brain were normal. After a year, they developed afebrile seizures progressing to refractory epilepsy with developmental regression. A molecular study detected SCN1A mutation confirming DS. The specific antiepileptic treatment and prevention of febrile episodes allowed partial control of epilepsy with some recovery of psychomotor skills. Conclusions: The high frequency complex FS associated with recurrent SE in a previously healthy infant should alert about the possibility of DS. Molecular diagnostics helps us to establish a drugs and non-drug therapies treatment, as well as long-term prognosis and genetic counseling.

Introducción: El Síndrome de Dravet (SD) es una de las formas más intratables de epilepsia que debuta en lactantes con convulsiones febriles (CF) complejas recurrentes que evolucionan posteriormente a epilepsia refractaria con regresión psicomotora. La detección de una mutación del canal de Sodio (SCN1A) permite certificar el diagnóstico. Objetivo: Reportar 3 casos de SD confirmados genéticamente. Casos clínicos: Se describen 3 niñas con diagnóstico de CF complejas iniciadas entre los 2 y 7 meses de edad. Las CF eran frecuentes, hemigeneralizadas, mioclónicas asociadas a status epilepticus (SE) febriles recurrentes. A pesar de la recurrencia de CF y SE, tanto el desarrollo psicomotor como los estudios electrofisiológicos y la resonancia magnética (RM) cerebral, fueron normales. Posterior al año iniciaron crisis afebriles que evolucionaron a epilepsia refractaria con regresión del desarrollo. El estudio molecular detectó la mutación SCN1A confirmando SD. El tratamiento antiepiléptico específico y la prevención de cuadros febriles permitieron un control parcial de la epilepsia con recuperación de algunas habilidades psicomotoras. Conclusiones: La alta frecuencia de CF complejas asociadas a SE recurrentes en un lactante previamente sano, debe alertar sobre la posibilidad de un SD. El diagnóstico molecular nos permite instaurar un tratamiento antiepiléptico y terapias no farmacológicas además de un pronóstico a largo plazo y consejería genética.

Characterization of language and phonological working memory in patients with myoclonic astatic epileptic syndrome / Caracterização da linguagem e memória de trabalho em pacientes com síndrome epiléptica mioclônica astática

The course of myoclonic astatic epileptic syndrome (MAES) is variable and little information is available about cortical functions in the presence of the disease. The objective of the present study was to assess the phonological working memory (PWM) and the verbal language of six patients between 8 and 18 years old, on treatment for at least 5 years, and good control of seizures, diagnosed in the Service of Epilepsy of Hospital of Clinics of Ribeirão Preto, São Paulo University in Brazil. The Test of Repetition of Meaningless Words was used to assess PWM. Video-recorded of language samples were collected during spontaneous and directed activities for the study of verbal language and pragmatics. A qualitative analysis showed that all patients presented deficits in the execution of the PWM test and only one patient showed poor mastery of all aspects studied. These finds contribute to strategies of treatment for language problems of patients with MAES, focusing on PWA.

A evolução da síndrome epiléptica mioclônica astática (SEMA) é variável e há poucas informações sobre funções corticais. Este estudo pretendeu avaliar a memória de trabalho fonológica (MTF) e a linguagem verbal de pacientes com SEMA. Foram avaliados seis pacientes entre 8 e 18 anos em tratamento há mais de 5 anos e bom controle das crises, do Serviço de Epilepsia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo. A Prova de Repetição de Palavras Sem Significado foi utilizada para MTF, e coletaram-se amostras de linguagem, gravadas em vídeo, durante atividades espontâneas e dirigidas para estudo da linguagem verbal e pragmática. Análise qualitativa mostrou que todos apresentaram deficiência na MTF e, exceto um, mostraram domínio dos aspectos verbais estudados. Os achados contribuem para estratégias de tratamento de problemas de linguagem de pacientes com SEMA, com maior enfoque na MTF.

Early myoclonic encephalopathy.

Early myoclonic encephalopathy (EME) is a rare malignant epileptic syndrome. The erratic myoclonus with or without focal motor seizures, onset before 3 months of age, and persistent suppression-burst pattern in electroencephalograph (EEG) are accepted as the diagnostic criteria for EME. We report an 11 month-old infant with EME which was secondary to non-ketotic hyperglycinemia.

An Atypical Case of Aicardi Syndrome with Favorable Outcome

Aicardi syndrome is a severe congenital disorder characterized by infantile spasms, chorioretinal lacunae, and agenesis or hypogenesis of the corpus callosum. A 6 month old female had developed abnormal eye movement and seizures of the complex partial type and myoclonic type. MRI pictures of the patient revealed the presence of genu associated with agenesis of the rest of corpus callosum. A funduscopic examination revealed bilateral small, solitary, pale areas with sharp borders, some of which had minimal surrounding pigmentation (chorioretinal lacunae), especially clustered around the disc, and they were more prominent on the left side. We report here on the unusual findings of a complex partial seizure, myoclonic seizure and the atypical EEG finding in addition to the well-known characteristic clinical and imaging findings of a patient with Aicardi syndrome.

Estudo clínico-epidemiológico de pacientes com epilepsia mioclônica juvenil em Santa Catarina / Clinical-epidemiological study of patients with juvenile myoclonic epilepsy in Santa Catarina State, Brazil

Realizamos estudo retrospectivo em 26 pacientes com epilepsia mioclônica juvenil (EMJ) no intuito de traçar seu perfil clínico e estabelecer a prevalência da síndrome entre pacientes com epilepsias diveras. Critérios de inclusão no estudo foram: a) abalos mioclônicos, preferentemente matinais; b) início dos sintomas entre 8 e 26 anos; c) laudo eletrencefalográfico típico; e d) boa resposta ao valproato de sódio (VPA). A prevalência de EMJ, entre 939 pacientes com epilepsias diversas, foi de 2,8 por cento. Observou-se nítido predomínio do sexo feminino (73,1 por cento). A idade de início dos sintomas variou de 7 a 18, média de 13 anos. Crises tônico-clônicas e de ausência eram apresentadas concomitantemente por, respectivamente, 92,3 e 19,2 por cento da amostra. Além disso 92.3 por cento deles apresentavam aatividade apileptiforme típica em seus eletrencefalogramas e 76,9 por cento evidenciaram boa resposta ao VPA com dose diária variando de 500mg a 1500mg.

Epilepsia Mioclónica Juvenil (Síndrome de Janz) / Juvenile Myoclonic Epilepsy

Las convulsiones mioclónicas representan uno de los tipos de epilepsia, que aunque poco frecuentes, son importantes en la infancia. La epilepsia mioclónica juvenil es un síndrome epiléptico generalizado que ocurre en el 2.7 a 11 por ciento de todos los síndromes convulsivos en pediatría; puede tener un inicio tan temprano comolos ocho años y tan tardío como 24 y 40 años. Se caracteriza por sacudidas mioclónicas al despertar, ausencias típicas y crisis tónico-clónicas generalizadas, exploración neurológica normal y anomalías típicas en el electroencefalograma; la caída recordada y la conciencia es conservada durante el ataque. Los factores desencadenantes pueden ser detectados en el 93 por ciento de los pacientes y deben ser evitados. El fármaco de elección es el ácido valproico; este permite controlar las crisis en el 64 a 90 por ciento de los casos. En ocasiones se utiliza la terapia multidroga, principalmente cuando la respuesta clínica al ácido valproico como monoterapia no es la adecuada. El riesgo de recidivas, al interrumpir la farmacoterapia es de 75 a 100 por ciento

Doença de Lafora: uma possibilidade diagnóstica das demências juvenis / Lafora's disease: a possible diagnosis of juvenile dementia

Cinco casos de doença de Lafora säo relatados, dando-se ênfase à seqüência de eventos clínicos que permitiram a suspeita do diagnóstico e o posterior método de comprovaçäo através de exames histopatológicos da pele e fígado. Todos os pacientes iniciaram o quadro clínico com diminuiçäo do rendimento escolar ou distúrbio de memória, a que se seguiram crise convulsivas e mioclonias. Ressalta-se o caráter familiar da doença, a idade de início entre os 12 e 16 anos e a impossibilidade de se atingir um controle adequado das crises, mesmo se utilizando múltiplos esquemas terapêuticos. Säo discutidos os diagnósticos diferenciais do ponto de vista clínico e laboratorial mostrando que casos que se apresentem com esta evoluçäo devem ser submetidos inicialmente a biópsia de pele e, se näo se lograr a caracterizaçäo dos corpos de Lafora nas glândulas sudoríparas, proceder-se-á ao exame do fígado, que foi positivo em quatro das cinco biópsias

Epilepsia mioclónica juvenil: una comparación entre niños y adultos / Juvenile myoclonic epilepsy: clinical features and age at onset

La epilepsia mioclónica juvenil (EMJ) es un síndrome con características distintas. El objetivo de este estudio fue comparar niños con adultos en relación a esas características. Treinta y siete niños de 6 a 13 años de edad y 31 adultos de 14 a 59 años de edad, fueron controlados desde 1981 y seguidos en promedio por 24,17 meses (márgenes 1 a 83 meses). Con una sola excepción, los pacientes fueron tratados con ácido valproico. Los electroencefalogramas fueron realizados en condiciones estándar. En 64,8% de los niños y 58,06% de los adultos había antecedentes de familiares con crisis epilépticas afebriles. Las dificultades para la vida diaria (acontecimientos que por causa de las mioclonías interfieren la actividad normal) se registraron en 86,5% de los niños y 74,19% de los adultos y las recaídas en 35,13% de los niños y 29,03% de los adultos, la mayoría durante el primer año de tratamiento y por incumplimiento de éste. Sólo en 7,4% de los niños y 12% de los adultos persistieron, una vez establecido el tratamiento, las alteraciones específicas registradas en el electroencefalograma inicial. Ninguno de los parámetros estudiados mostró diferencias significativas entre niños y adultos

Estudio clínico de la epilepsia mioclónica juvenil

El objetivo de este trabajo es evaluar la frecuencia de presentación, características clínicas y respuesta al tratamiento en escolares y adolescentes con diagnóstico de epilepsia mioclónica juvenil. Es un estudio retrospectivo de una serie de casos de niños con epilepsia mioclónica juvenil del Servicio de Neurología Infantil del Hospital Militar Central (HMC) en el período comprendido entre el 1o. de noviembre de 1989 y el 31 de octubre de 1991. Se recopilaron 17 pacientes durante el período de tiempo evaluado, con un predominio de mujeres 12/17 casos. La distribución por edad osciló entre los ocho y los 14 años siendo más frecuente entre los ocho y los diez años. Los antecedentes familiares de epilepsia primaria fueron positivos en 30 por ciento, mioclonías asociadas a crisis tónico-clónicas generalizadas en 12 por ciento. El tratamiento instaurado con ácido valproico se realizó en 16/17 pacientes obteniéndose control de las crisis en 81 por ciento; 3/17 pacientes requirieron asociación de clobazam con ácido valproico para el control; un paciente se manejó con clobazam únicamente. La epilepsia mioclónica juvenil es el síndrome epiléptico primario más frecuente encontrado en el grupo de escolares y adolescentes de la Clínica de Epilepsia del Servicio de Neurología Infantil de HMC. La sospecha clínica de esta entidad es básica para un diagnóstico adecuado, especialmente cuando el primero o el único tipo de crisis son mioclonías matinales.

Epilepsia mioclónica juvenil: dificultades de vida y respuesta al tratamiento / Juvenile myoclonic epilepsy: life difficulties and response to treatment

La epilepsia mioclónica juvenil puede adoptar diversas formas de presentación y producir variadas dificuldades de vida. Ambas eventualidades no han sido suficientementes destacadas en la literatura. El tratamiento con ácido valproico es de utilidad, pero requiere estricto cumplimiento de las indicaciones médicas. Se presentan 32 pacientes portadores de dicho cuadro, con el objeto de discribir sus formas de inicio, las dificuldades de vida y evaluar el tratamiento. La enfermedad puede iniciarse con crisis asociadas antecediendo a las crisis mioclónicas, con crisis clónicas-tónicas-clónicas o como epilepsia mioclónica juvenil pura, a la qual pueden agregarse posteriormente otras crisis epilépticas. Veinticuatro (75%) pacientes presentaran 38 dificultades de vida que consistieron, principalmente, en problemas para manejar objectos, quemaduras y agresión por parte de los padres. Dieciocho (56,25%) enfermos recayeron durante el tratamiento: 14 (77,77%) por incumplimiento y en 8 (57,19%) de éstos por imposibilidad para adquirir el medicamento. El conocimiento de las formas de inicio descritas puede permitir un diagnóstico oportuno, que evitará dificultades de vida. Un alto número de enfermos recae por incumplimiento y por dificultades económicas

Epilepsia mioclónica juvenil (síndrome de Janz) en pediatría: aspectos electroencefalográficos / Juvenile myoclonic epilepsy (Janz's syndrom) in pediatrics: electroencephalographic findings

El EEG interictal de los pacientes con epilepsia mioclónica juvenil (EMJ) es característico y de gran utilidad para sospechar y confirmar el diagnóstico. En este trabajo se presentan los EEG interictales de 32 enfermos con EMJ con el objeto de describrir sus características y la evolución de ellas, así como destacar el valor de las activaciones y la influencia de los anticonvulsivantes. En promedio se efectuaron 3 EGG por enfermo y el tiempo de seguimiento fue de 2,2 años en promedio. El 71,87% de los enfermos presentó complejos de poliespiga onda lenta y en el 6,30% se inscribió espiga onda lenta. La hiperventilación activó o provocó los complejos en el 65,62% de los pacientes y la fotoestimulación desencadenó complejos específicos en el 40,60%. Los enfermos que no recibían anticonvulsivantes (86,70%) presentaron en forma significativamente más frecuente la actividad específica, que aquellos que los ingerían (61,50%). El 77,31% de los pacientes con complejos específicos normalizaron el EEG

Epilepsia mioclónica juvenil (síndrome de Janz) / Juvenile myoclonic epilepsy: Janz' syndrome

Se describe un grupo de 32 pacientes con epilepsia mioclónica juvenil atendidos en un medio pediátrico, con el propósito de destacar los elementos más importantes para realizar su diagnóstico oportuno. Los resultados indican que los siguientes son los aspectos más relevantes del cuadro: inicio alrededor de los 12 años, pudiendo ser más precoz; frecuente asociación de las crisis mioclónicas con crisis tónico-clónicas generalizadas; ambas se presentan al despertar o poco después de él; indemnidad del SNC; un alto número de parientes de los enfermos presentan crisis epilépticas generalizadas y el EEG interictal está usualmente alterado por la presencia de actividad hipersincrónica específica generalizada. El tratamiento recomendado para estos pacientes es el ácido valproico, preferentemente en la forma de monoterapia

Epilepsia mioclonica de la adolescencia: un estudio de 39 pacientes

Teinta e nueve pacientes fueron diagnosticados de epilepsia mioclónica de la adolescencia, de un grupo de 65 pacientes con epilepsias y síndromes epilépticos generalizados, constituyendo el 60% de éstos. Ninguno de los pacientes había sido diagnosticado como portador de este síndrome y el promdedio de años desde el inicio de la enfermedad hasta el diagnóstico fue de 7 años. El Promedio de edad de inciio fue de 14 años, con una variación de 8 a 22 años. En 56% de los pacientes se presentó el síndrome con ausencias, mioclonías y crisis clónico-tónico-clónicas generalizadas. El 31% de los pacientes tuvieron antecedentes de epilespia en sus padres o hermanos. Se analizaron los hallazgos electroencefalográficos, los factores desencadenantes de crisis y la respuesta terapéutica. La epilepsia miclónica de la adolescencia de Janz ha constituído el 15% de todos los pacientes con crisis epilépticas que han acudido a un servicio de neurología de un hospital general por lo que reconocerlo es indispensable para el manejo adecuado de la epilelpsia